【药海听涛】GLP-1虽好，可不要贪杯哟

在全球医药行业寒冬中，GLP-1不仅一枝独秀，而且已经成功破圈、甚至已呈席卷之势，很多对身材要求较高的朋友们都已经加入了司美格鲁肽俱乐部，以至于每到饭局场合，司美格鲁肽的使用经验都成了普适的开场寒暄话题。

有关GLP-1靶点以及Semaglutide和Tirzepatide等药物的优点和竞争力，在此前已多次梳理过（可参考【药海听涛】GLP-1真的能成为“肥宅快乐药”吗？、【药海听涛】革命不分先后：GLP-1之争礼来加速剑指诺和诺德、【药海听涛】小无相功vs 六脉神剑：口服GLP-1药物的不对称竞速等），而近期又出现了一些这一领域的负面声音，也不妨一看是否有值得我们注意之处，不管是作为药物的开发者、还是使用者。毕竟，再好的酒，也不能贪杯不是？

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从昨天开始，来源于Reuters的一则有关GLP-1药物被欧盟药监部门“警告”的新闻就被各路媒体转载，传着传着好像成了GLP-1要凉了的感觉。

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秉承着一切信息追溯源头的宗旨，我们找到了EMA的这篇“警告”的原文，看看到底说了些什么：这是一则在2023年4月药物警戒风险评估委员会上通过、并在5月就发出的药物安全信号建议，覆盖了10种药物类别，其中GLP-1RA药物（包括Dulaglutide、Exenatide、Insulin Degludec+Liraglutide、Liraglutide、Lixisenatide、Insulin Glargine+Lixisenatide、Semaglutide）的风险信号是甲状腺癌，要求NOVO、LLY、AZN、SAN等公司在2023年7月26日前提交补充信息。目标不是Semaglutide一个，而是整个GLP-1RA，甚至包括了与胰岛素的复方；安全信号也不意味着就是药物导致的不良反应，所以需要补充信息。

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那么甲状腺癌风险对于GLP-1RA来说到底有多严重呢？这其实完全不是一则“新闻”，在Semaglutide等药物的label上就标有明确的黑框警告，在啮齿类动物试验中药物会导致剂量依赖且治疗时间依赖的甲状腺C细胞肿瘤、包括甲状腺髓样癌MTC；好在后续的灵长类动物试验中并没有出现显著的甲状腺癌风险、且与人体之间的关联性仍尚不明确，毕竟与啮齿类动物相比，猴子和人的C细胞上GLP-1受体表达较少，事实上健康人类C细胞基本不表达、人类MTC有一定表达、但表达水平也较低（u1s1这要不是放在NOVO/LLY这几个大厂手里，可能小Biotech看到小鼠试验有这种毒性就做不到后面了）。

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那么EMA的这则药物安全信号是从何而起的呢？我想近期比较有影响力的一则研究，就是年初在美国糖尿病学会杂志上发表的《GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer》。

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该文统计了2006-2018年间接受二线治疗的2型糖尿病患者，共有2,562例甲状腺癌患者以及对应的45,184例对照样本，确实发现使用GLP-1RA药物（Exenatide、Liraglutide、Dulaglutide）的患者中出现甲状腺癌的比例有显著提升，且不出所料的是，其中女性比男性的风险程度更高。

回头看这篇研究，确实值得引起关注，然而个人以为还很难就以此为凭就对GLP-1RA是否会引起甲状腺癌来下定论：首先，甲状腺癌本身确实是个发病率相对低的瘤种，女性中发病率在10/10万人左右，导致整个研究中GLP-1RA用药组的甲状腺癌样本量只有几十上百，容易受各种风吹草动偏倚的影响；其次，甲状腺癌风险因素较为复杂，至少包括甲状腺结节、家族史、既往辐射暴露、肥胖等，甚至与糖尿病本身都有关，而此研究对患者基线水平没有完整的统计，使得GLP-1RA显著增加甲状腺癌风险这一结论的说服力大打折扣；再次，仅就研究的统计学设计而言也似有瑕疵，至少应该对比使用GLP-1RA的T2D患者、不使用GLP-1RA的T2D患者、非T2D患者，才比较有意义。

就在全球大药企恨不能人手一个GLP-1、国内跟进更是风起云涌之时，大家似乎忘了当年PD-1盛况之后一地鸡毛的剧情，好像拿到GLP-1这张牌就全盘皆赢了。所以就有必要用现实先打醒一部分人，首先任何创新都是失败概率极大的，其次现有BIC药物越强势对follower来说是越不利的（我常困惑于很多国内药企为何热衷于宣传自己研发药物所对标的FIC/BIC有如何如何厉害）。

6月20日AZ宣布终止口服GLP-1药物AZD0186的开发，因其一期临床数据并未达到公司预想的“比已获批和现有在研药物更好的有效性和耐受性”的目标，毕竟无论是已经形成双峰格局的Semaglutide和Tirzepatide、还是后续在口服方向上继续追赶的Orforglipron/Danuglipron/Lotiglipron等，谁都不是省油的灯；GLP-1药物的有效性和安全性标准已经被拔得足够高，后续玩家的姿态更多要从跟进者转变为挑战者，即如果无法证明自己比前几位更优，就很难简单地通过跟在后面蹭热度来获得市场份额了。

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而在更早的时候，AZ放弃了旗下已经在三期临床的GLP-1R/GCGR双激动剂Cotadutide，先是终止了T2D、肥胖和糖尿病肾病等3个适应症，最后直到今年4月彻底把它从管线中删除。

我们可以顺便看一下近期2023 ADA期间公布出的GLP-1RA在减重领域的表现，记得之前Semaglutide和Tirzepatide已经分别把单药对非T2D患者的减重幅度提到了15-20%这个水平，近期主动公布临床结果的各个后进玩家很明显也都意识到，如果无法接近这个水平基本就意味着很难有后续的商业空间了，我们可以感受一下现在减重药物的水平：

Eli Lilly公布了口服GLP-1RA药物Orforglipron的完整二期临床数据，在36周内，45/36/24/12mg四个剂量组和安慰剂组的体重降幅为14.7%/13.5%/12.5%/9.4%/2.3%、体重降幅超过15%的比例为48%/43%/33%/22%/1%，而且目测到36周时仍未到达减重的平台期。

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BI与Zealand合作开发的GLP-1R/GCGR双激动剂Survodutide（BI-456906）公布了二期临床结果，在46周内，4.8mg高剂量组的减重幅度高达19%，在4.8/3.6两个剂量组有40%的患者减重幅度超过20%、而安慰剂组这个比例为0，在4.8mg高剂量组有67%的患者减重幅度超过15%、而安慰剂组这个比例是4.3%。

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先为达的GLP-1受体激动剂Ecnoglutide（XW003）在最新公布的二期临床结果中，终于四舍五入地爬到了这个坎（去年初步数据里是够不到的），在26周内每周一次2.4/1.8/1.2mg用药剂量组和每日一次3.0mg利拉鲁肽对照组的减重幅度分别为14.7%/11.2%/11.5%/8.8%。

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$信达生物(01801)$$华东医药(SZ000963)$$恒瑞医药(SH600276)$

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